Methods for analysis of models of cellular regulation
Méthodes d'analyse de modèles de régulation cellulaire
Résumé
The purpose of this thesis is to propose original methods of study and reduction of metabolic and genetic models.The considered systems consist of one genetic part (gene network) and one metabolic part coupled with the genetic network. They are described by differential equations. These methods use the interaction graph of the system, the monotony of the interactions, reduction using the timescale order of magnitude and study of hybrid and piecewise linear models. We give in the first part some notions about the biological principles of cellular regulation and for the modeling of cellular regulatory networks. In the second part, we present the different methods we have implemented. First, we outline a method based on the hierarchisation, which allows to decompose a complex model in strongly connected components. We further discuss the uniqueness and stability of the equilibrium of reversible metabolic models. We prove that if exists, the equilibrium is globally asymptotically stable. Third, we apply methods based on monotony theory to study complex systems; we give one small example of metabolic and genetic models. Parameter identification and model reduction based upon the difference of time scales are discussed in the next chapter. We conclude with a model composed of 14 variables provided by the Ibis team of INRIA Grenoble; we apply some of these methods; and are able to study the full model.
L'objet de cette thèse est de proposer des méthodes originales d'étude et de réduction de modèles métabolico-génétiques. Les systèmes considérés sont constitués d'une partie génétique (réseau de gènes interconnectés) et d'une partie métabolique couplée au réseau génétique. Ils sont décrits par des équations différentielles. Ces méthodes utilisent le graphe d'interaction du système, la monotonie des interactions, la réduction par différence d'échelles de temps et l'étude des modèles hybrides et linéaires par morceaux. Nous donnons dans la première partie quelques notions biologiques concernant le principe de la régulation cellulaire et des préalables pour la modélisation de réseaux de régulation cellulaire. Dans la deuxieme partie, nous présentons les différentes méthodes mises en place. En premier, nous exposons une méthode basée sur la hiérarchisation et qui permet de décomposer un modèle complexe en composantes fortement connexes. Nous nous sommes ensuite interessés a l'unicité et à la stabilité de l'équilibre de modèles métaboliques réversibles. Nous prouvons que s'il existe, l'équilibre est globalement asymptotiquement stable. Troisièment, nous avons appliqué des méthodes d'étude de systèmes couplés basées sur des techniques de systèmes monotones à un petit exemple de modèle métabolico-génétique. L'identification paramètrique et la réduction de modèle basée sur la différence d'échelles de temps sont traitées dans le chapitre suivant. Nous terminons par un modèle composé de 14 variables qui nous est fourni par le projet Ibis de l'INRIA Grenoble auquel nous appliquons quelques unes de ces méthodes; nous sommes en mesure de l'étudier dans son intégralité.