Contrôle de la Dynamique de la Leucémie Myéloïde Chronique par Imatinib
Résumé
Modelling normal and altered hematopoiesis represents a feature of our research work. Hematopoietic stem cells (HSC) are undierentiated cells located in bone marrow, with unique abilities of self-renewal and dierentiation (production of white cells, red blood cells and platelets). The process of hematopoiesis often exhibits some abnormalities causing hematological diseases. Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a cancer of white blood cells, resulting from a chromosomal transformation of HSC. In modelling CML, we describe the evolution of HSC and dierentiated cells (DC) in bone marrow, by means of ordinary dierential equations (ODE). Homeostasis depends on some lines of hematopoietic cells, and controls partially the division of cancer HSC. We analyze the global asymptotic behavior of the model, providing conditions for regeneration of normal hematopoiesis and persistence of CML. We prove that normal and cancer hematopoietic cells cannot coexist for a long time. Imatinib is the main treatment of CML, administered at a dosage varying from 400 to 1000 mg per day. Patients respond to therapy with various levels being hematologic, cytogenetic and molecular. Therapy fails if patients take a long time to react, then suboptimal response occurs. Patients may also reveal primary or acquired resistance after an initial response. Determining the optimal dosage required to reduce cancer hematopoietic cells represents our challenge. To this aim, we approach therapy eects as an optimal control problems to minimize the cost of therapy and the number of cancer hematopoietic cells. Suboptimal response, primary resistance, acquired resistance and recovery are obtained through the in uence of imatinib onto the division and mortality of cancer hematopoietic cells. Taking into consideration interspecic competition, we derive from our ODE system an age-structured system, describing the eects of therapy onto cancer HSC. We establish necessary conditions of optimality and prove the existence and uniqueness of an optimal control. We show that the interaction process play a crucial role into the dynamics of normal HSC. Indeed, normal daughter HSC either stabilize or show a rebound during therapy. The optimal dosage may be stable or oscillating over time, and cancer daughter HSC either grow continuously or show oscillations. This resolution contributes signicantly in obtaining optimal dosage when treating altered hematopoiesis.
Notre travail de recherche concerne la modelisation de l'hematopoese normale et alteree. Les cellules souches hematopoetiques (CSH) sont des cellules indi erenciee qui se trouvent dans la moelle osseuse, et possedent la capacite d'autorenouvellement et de dierenciation. L'hematopoese montre souvent des anomalies qui causent les maladies hematologiques. La leucemie Myelode Chronique (LMC) est un cancer des globules blancs, resultant d'une transformation des chromosomes dans les CSH. En modelisant la LMC, nous decrivons l'evolution des CSH et cellules dierenciees dans la moelle osseuse, par un systeme d'equations dierentielles ordinaires (EDO). L'homeostasie depend de quelques lignees cellulaires, et contr^ole la division des CSH. Nous analysons le comportement asymptotique global du modele, pour obtenir les conditions de regeneration de l'hematopoese normale et la persistance de la LMC. Nous demontrons que les cellules normales et cancereuses ne peuvent pas coexister longtemps. L'imatinib est un traitement principal de la LMC, administre a des dosages variant de 400 a 1000 mg par jour. Les patients repondent a la therapie suivant les niveaux hematologique, cytogenetique et moleculaire. La therapie echoue quand les patients prennent plus de temps pour reagir (reponse suboptimale), ou bien revelent une resistance primaire ou secondaire apres une bonne reponse initiale. La determination du dosage optimal, necessaire a la reduction des cellules cancereuses represente notre objectif. Alors, nous representons les eets de la therapie par des problemes de contr^ole optimal pour minimiser le co^ut du traitement et le nombre des cellules cancereuses. La reponse suboptimale, les resistances primaire et secondaire, et le retablissement des patients, sont obtenus a travers l'in uence de l'imatinib sur la division et la mortalite des cellules cancereuses. En considerant la competition interspecique, nous construisons a partir du systeme d'EDO un modele structure en ^age, decrivant les eets de la therapie sur les CSH cancereuses. Nous etablissons les conditions d'optimalite et demontrons l'existence et l'unicite d'un contr^ole optimal. Le processus d'interaction joue un r^ole important dans la dynamique des CSH normales ; en eet, les CSH lles normales peuvent se stabiliser ou montrer un rebond durant la therapie. Le dosage optimal est soit stable ou oscillant avec le temps, et les CSH lles cancereuses peuvent cro^tre ou osciller. Cette etude contribue signicativement dans l'obtention du dosage optimal lors du traitement de l'hematopoese alteree.
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