Initiation of cortical spreading depolarization and pre-epileptic hyperactivity in a multiscale mathematical model of NaV1.1 mutations
Initiation de la dépression corticale envahissante et hyperactivité pre-épileptique dans un modèle mathématique multi-échelles des mutations de NaV1.1
Résumé
Loss of function mutations of SCN1A, the gene coding for the voltage-gated sodium channel NaV1.1, cause different types of epilepsy, whereas gain of function mutations cause familial hemiplegic migraine type 3 (FHM3). It is not clear yet how these opposite effects can induce the paroxysmal pathologicalactivities that are specific of epilepsy (seizures) or migraine (cortical spreading depolarization, CSD). In this thesis, we investigate the differential mechanisms leading to the initiation of these pathological activities. We use a mathematical modeling approach, working in close collaboration with experimentalists. We developed and analyzed a two-neuron conductance-based model of interconnected GABAergic and pyramidal neurons, with dynamic ion concentrations. We studied both FHM3 and epileptogenic mutations within the same framework, modifying only two relevant parameters. Both simulations of this model and experiments on mice (acute pharmacological activation of NaV1.1 or optogenetic-induced hyperactivity of GABAergic neurons) suggest that the key factor for CSD initiation in the case of FHM3 is a spikinggenerated build-up of extracellular potassium. Interestingly, in our model the initial progressive accumulation of extracellular potassium which triggers CSD does not require an increased firing frequency of the GABAergic neuron. Concerning NaV1.1 epileptogenic mutations, in our model loss of function of this channel results in an enhanced susceptibility of the GABAergic neuron to depolarization block. This prediction is confirmed experimentally by recordings on Scn1a+/- mice performed by our collaborators. Based on this, we propose depolarization block of GABAergic neurons as a pro-epileptic mechanism involved in the triggering of seizures, because it causes the dysfunction of network inhibition, which is an ideal background for the genesis of seizures.Overall, concerning the pathological mechanisms of NaV1.1 mutations, our results suggest the involvement of mechanisms of network hyperexcitability other than the modification of the firing frequency of GABAergic neurons. This is noteworthy, because modifications of firing frequency is one of the principal features investigated in pathologies of neuronal excitability. To study the dynamic bifurcation scenarios associated with the transition from tonic firing to CSD or epileptiform hyperactivity, we built a simpler model, with explicit timescale separation. This idealized version retains the salient features of the detailed biophysical model, while being more amenable to theoretical analysis. In this setting, we reproduced both pathological transitions upon minimal parameter variation. We model extracellular potassium with a bistable slow-fast system, to capture its characteristic dynamics as it is recorded at the site of CSD initiation. In the case of NaV1.1 epileptogenic mutations, the main ingredient is a shift in the position of the bifurcation responsible for the transition from tonic firing to depolarization block.
Les mutations "perte de fonction" de SCN1A, le gène codant pour le canal sodique voltage-dépendant NaV1.1, provoquent différents types d'épilepsie, tandis que ses mutations "gain de fonction" provoquent la migraine hémiplégique familiale de type 3 (MFH3). La manière dont ces effets opposés induisent les activités pathologiques paroxystiques spécifiques de l'épilepsie (crises épileptiques) ou de la migraine (dépolarisation corticale envahissante, DCE) n'est pas encore claire. Dans cette thèse, nous étudions les mécanismes différentiels conduisant à l'initiation de ces activités pathologiques. Nous utilisons une approche de modélisation mathématique, en étroite collaboration avec des biologistes expérimentaux.Nous avons développé et analysé un modèle à conductance de deux neurones (pyramidal et GABAergique) interconnectés, avec des concentrations ioniques dynamiques. Nous avons étudié les mutations MFH3 et épileptogènes dans ce même cadre, en modifiant seulement deux paramètres pertinents. Les simulations de ce modèle et les expériences sur des souris (activation pharmacologique de NaV1.1 ou induction de l'hyperactivité des neurones GABAergiques par optogénétique) suggèrent que le facteur clé de l'initiation de la DCE dans le cas de MFH3 est une accumulation du potassium extracellulaire due à l'activité des neurones. Il est intéressant de noter que dans notre modèle, l'accumulation progressive initiale de potassium extracellulaire qui déclenche la DCE ne nécessite pas une augmentation de la fréquence des potentiels d'action du neurone GABAergique. En ce qui concerne les mutations épileptogènes de NaV1.1, dans notre modèle, la perte de fonction de ce canal entraîne une vulnérabilité accrue du neurone GABAergique à la transition vers un bloc de dépolarisation. Cette prédiction est confirmée expérimentalement par des enregistrements sur des souris Scn1a+/- réalisés par nos collaborateurs. Sur cette base, nous proposons le phénomène de bloc de dépolarisation des neurones GABAergiques comme un mécanisme pro-épileptique impliqué dans le déclenchement des crises, car il provoque le dysfonctionnement de l'inhibition des réseaux, ce qui constitue un contexte idéal pour la genèse des crises épileptiques. Globalement, concernant les mécanismes pathologiques des mutations de NaV1.1, nos résultats suggèrent l'implication de mécanismes d'hyperexcitabilité des réseaux autres que la modification de la fréquence des potentiels d'actions des neurones GABAergiques. Ceci est intéressant, car la modification de fréquence est l'une des principales caractéristiques étudiées en ce qui concerne les pathologies de l'excitabilité neuronale.Pour étudier les scénarios de bifurcations dynamiques associés à la transition du régime de potentiels d'action répétés vers la DCE ou l'hyperactivité épileptiforme, nous avons construit un modèle plus simple, avec une séparation explicite des échelles de temps. Cette version idéalisée conserve les principales caractéristiques du modèle biophysique détaillé, tout en se prêtant mieux à une analyse théorique. Dans ce cadre, nous avons reproduit les deux transitions pathologiques avec une variation minimale des paramètres. Nous modélisons le potassium extracellulaire avec un système bistable lent-rapide, pour capturer sa dynamique caractéristique telle qu'elle est enregistrée au site d'initiation de la DCE. Dans le cas des mutations épileptogènes de NaV1.1, le principal ingrédient est un déplacement de la position de la bifurcation responsable de la transition du régime de potentiels d'actions répétés vers le bloc de dépolarisation.
Origine : Version validée par le jury (STAR)