A quantitative study of the metastatic process through mathematical modeling
Etude quantitative des aspects dynamiques et spatiaux du développement métastatique à l'aide de modèles mathématiques
Résumé
In this thesis, a quantitative study of the metastatic process in the mouse has been performed thanks to mathematical modeling. Precisely, longitudinal data of the total metastatic burden and MRI data on the macrometastatic size distribution are confronted to a mathematical model describing the metastatic process by the independent growths of metastatic foci starting from one or few cells. This \standard" theory, able to describe the dynamics of the total metastatic burden, is on the other hand unable to describe the observed metastatic size distributions. Indeed, this model predicts many small metastases, whereas the observed metastases are much larger and fewer. In order to explain these differences, we proposed two hypotheses that were not taken into account in the initial theory. In the first one, metastases that are growing in close vicinity could merge, resulting in one larger metastasis. In the second one, metastatic foci could attract arriving circulating tumor cells, resulting also in fewer foci but much larger ones. These hypotheses have been tested experimentally by our biologists collaborators, and in silico thanks to a spatial model of tumor growth. The results of this study show that the previously suggested phenomena could have a substantial impact on the number and the sizes of the metastatic foci during metastatic development. Another part of this thesis is devoted to the numerical and mathematical analysis of the previous spatial model. This model takes into account the effect of the pressure on the proliferation of tumor cells. Numerical convergence of the numerical method that has been used and data assimilation on imaging data of pulmonary metastases are presented. Finally, a last part deals with the interactions between metastasis and its supportive stroma. Recent studies shed light on the implication of hematopoietic progenitors in the formation of a permissive soil in the future metastatic site, a phenomenon so-called premetastatic niche. In this thesis, a mathematical model describing the premetastatic and metastatic dynamics is proposed to study quantitative aspects of this phenomenon.
L'objet de cette thèse est l'étude du processus métastatique par la confrontation de données in vivo chez la souris avec des modèles mathématiques. Plus précisément, des données longitudinales sur la masse métastatique totale combinées à des données IRM fournissant des informations sur le nombre et la taille des macrométastases ont été confrontées à un modèle décrivant l'évolution de la distribution en tailles des métastases par une équation aux dérivées partielles de populations structurées. La théorie sous-jacente au modèle, décrivant le processus métastatique par des métastases initiées par quelques cellules et croissant indépendamment les unes des autres, s'est révélée incapable de décrire les distributions de tailles métastatiques observées à l'IRM, suggérant la présence de phénomènes non pris en compte dans la théorie \standard" du développement métastatique. Ces résultats nous ont conduit à proposer des hypothèses expliquant les différences de distributions métastatiques entre le modèle et les données. Ces hypothèses ont été étudiées expérimentalement par nos collaborateurs biologistes mais également in silico à l'aide de modèles d'équations aux dérivées partielles décrivant la croissance de plusieurs métastases pouvant interagir spatialement. Les résultats obtenus à l'aide de notre approche de modélisation suggèrent des interactions jouant un rôle important dans la dynamique métastatique, comme l'agrégation de germes métastatiques ou l'attraction de cellules métastatiques par des foyers métastatiques déja existants. Une partie de cette thèse est également dédiée à l'analyse mathématique et numérique du nouveau modèle spatial introduit pour l'étude quantitative précédemment évoquée. Ce modèle mécanique décrit notamment l'effet de la pression sur la prolifération des cellules tumorales. Des résultats de convergence de la méthode numérique utilisée sont présentés, ainsi qu'une confrontation du modèle à des données de croissance de métastases pulmonaires. Enfin, une partie traitant des interactions métastases-microenvironnement est également présentée. Des études récentes ont en effet montré que certaines cellules progénitrices de la lignée hématopoïétique ou encore certaines cellules immunitaires pourraient jouer un r^ole important dans le développement métastatique. Au cours de cette thèse, ce phénomène appelé niche prémétastatique a été étudié dans la littérature biologique puis modélisé mathématiquement afin de mieux comprendre le rôle de cette niche dans la dynamique métastatique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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