Involvement of dorsomedial prefrontal projections pathways to the basolateral amygdala and ventrolateral periaqueductal grey matter in conditioned fear expression
Implication des voies de projection du cortex préfrontal dorso-médian vers l’amygdale et la substance grise periaqueducale dans l’expression des réponses conditionnées de peur
Résumé
A central endeavour of modern neuroscience is to understand the neural basis of learningand how the selection of dedicated circuits modulates experience-dependent changes inbehaviour. Decades of research allowed a global understanding of the computations occurring inhard-wired networks during associative learning, in particular fear behaviour. However, brainfunctions are not only derived from hard-wired circuits, but also depend on modulation of circuitfunction. It is therefore realistic to consider that brain areas contain multiple potential circuitswhich selection is based on environmental context and internal state. Whereas the role of entirebrain areas such as the amygdala (AMG), the dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) or theperiaqueductal grey matter (PAG) in fear behaviour is reasonably well understood at themolecular and synaptic levels, there is a big gap in our knowledge of how fear behaviour iscontrolled at the level of defined circuits within these brain areas. More particularly, whereas thedmPFC densely project to both the basolateral amygdala (BLA) and PAG, the contributions ofthese two projections pathway during fear behaviour are largely unknown. Beside theinvolvement of these neuronal pathways in the transmission of fear related-information, theneuronal mechanisms involved in the encoding of fear behaviour within these pathways are alsovirtually unknown. In this context, the present thesis work had two main objectives. First,evaluate the contribution of the dmPFC-BLA and dmPFC-vlPAG pathways in the regulation offear behaviour, and second, identify the neuronal mechanisms controlling fear expression in thesecircuits. To achieve these goals, we used a combination of single unit and local field potentialrecordings coupled to optogenetic approaches in behaving animals submitted to a discriminativefear conditioning paradigm. Our results first, identified a novel neuronal mechanism of fear expression based on the development of 4 H oscillations within dmPFC-BLA circuits thatdetermine the dynamics of freezing behaviour and allows the long-range synchronization offiring activities to drive fear behaviour. Secondly, our results identified the precise circuitry at thelevel of the dmPFC and vlPAG that causally regulate fear behaviour. Together these data provideimportant insights into the neuronal circuits and mechanisms of fear behaviour. Ultimately thesefindings will eventually lead to a refinement of actual therapeutic strategies for pathological conditions such as anxiety disorders.
A l’heure actuelle, une des principales questions des neurosciences comportementales est de comprendre les bases neurales des apprentissages et de comprendre comment des modifications au sein de circuits neuronaux spécifiques contrôlent les changements comportementaux liés à une expérience particulière. De nombreuses études ont récemment mis en évidence le rôle important des circuits neuronaux dans les phénomènes d’apprentissages associatifs, et notamment dans la régulation des comportements de peur. Cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. L’une des principales fonctions des circuits neuronaux est leur capacité à adapter le comportement en fonction de la nature des informations internes ou environnementales disponibles. Malgré de nombreux progrès réalisés sur la compréhension des substrats et mécanismes neuronaux sous tendant le conditionnement de peur au sein de structures telles que l'amygdale (AMG), le cortex préfrontal dorso-médian (dmPFC) et la substance grise periaqueducale (PAG), les mécanismes neuronaux gouvernant les interactions inter-structure ainsi que le contrôle local de ces différents circuits neuronaux restent encore largement inconnus. Dans ce contexte, ce travail de thèse a eupour objectifs principaux, d’évaluer la contribution des voies de projections dmPFC-BLA et dmPFC-vlPAG dans la régulation des comportements de peur, et, d’identifier les mécanismes neuronaux sous-jacent contrôlant l'expression de la peur. Afin de répondre à ces questions, nous avons utilisé conjointement des enregistrements électrophysiologiques unitaires et de potentiels de champs couplés à des approches optogénétiques au cours de l’expression de la peur conditionnée. Nous avons pu mettre en évidence un nouveau mécanisme neuronal basé sur une oscillation cérébrale à 4 Hz entre le dmPFC et le BLA impliqué dans la synchronisation neuronale des neurones de ces deux structures nécessaire à l’expression de la peur. Nous avons aussi démontré que le dmPFC via ses projections sur le vlPAG contrôle directement l’expression de la peur. Ensemble, nos données contribuent à une meilleure compréhension des circuits neuronaux ainsi que des mécanismes du comportement de peur qui dans le futur pourront aider à une amélioration thérapeutique des troubles anxieux.
Origine : Version validée par le jury (STAR)