Rearranged genome as pleomorphic sarcomas oncogene?
Le génome remanié comme oncogène des sarcomes pléomorphes ?
Résumé
Sarcomas with a complex genetics are rare tumours from mesenchymal tissue. They are characterized by massive chromosomal without any recurrent and specific alteration. The objective of my thesis was to identify the consequences of this chromosomal complexity and mechanisms explaining how this could be generated. First, transcriptome of 112 sarcomas with a complex genetics have been analysed. Chimeric transcripts detection and validation permitted the identification of frequent rearrangements in TRIO gene. These transcripts lead to the formation of a truncated protein and they would originate from a global rearrangement of the tumour genomes. Second, we have sought the origin of these alterations, with a particular interest for the cell fusion as an initiator mechanism. This physiological process is observed in mesenchymal cells like macrophages and myoblasts and it can be hijacked to drive tumour inception and evolution. I consequently studied both genomic and phenotypic consequences of hybrids from fibroblasts at different immortalization steps or in the different cell cycle phases. This work permitted to demonstrate that cell fusion mechanism leads to the initiation of genetic alterations that mimics the ones in sarcomas with complex genetics and would contribute to their tumour initiation and progression.
Les sarcomes à « génétique complexe » sont des tumeurs rares du tissu mésenchymateux. Ces tumeurs sont caractérisées par un nombre important de réarrangements chromosomiques et possèdent un génome complexe dans lequel aucune altération n’avait été retrouvée de manière spécifique et récurrente. Le but de ma thèse était donc d’identifier les conséquences de cette complexité chromosomique et de comprendre comment celle-ci pouvait être générée. Dans un premier temps, le transcriptome de 112 sarcomes à « génétique complexe » a été analysé. La recherche et la validation de transcrits chimériques a conduit l’identification de réarrangements fréquents au niveau du gènes TRIO. Ces transcrits permettent la formation soit d’une protéine tronquée et seraient des évènements issus du réarrangement global du génome de ces tumeurs. Dans un deuxième temps, nous avons alors recherché l’origine de la formation de ces altérations, en s’intéressant particulièrement à la fusion cellulaire comme mécanisme initiateur. Ce processus physiologique est observé dans des cellules mésenchymateuses comme les macrophages et les myoblastes et peut être détourné afin de permettre le développement et l’évolution tumorale. J’ai alors étudié les conséquences génomiques et phénotypiques de la fusion de fibroblastes à différents stades d’immortalisation ou à différentes phases du cycle cellulaire. Mes travaux ont alors permis de montrer que des mécanismes de fusion cellulaire conduisent à la formation d’altérations génétiques similaires à celles des sarcomes à « génétique complexe » et contribueraient à l’initiation et à la progression de ces tumeurs.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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