Projet Périnatox: Effets précoces du Bisphénol A (BPA) sur le développement de la barrière intestinale et la programmation métabolique du foie et du tissu adipeux : conséquences à long terme pour l’adulte
Résumé
Le projet PERINATOX a eu pour but premier de mutualiser les phases expérimentales dans deux espèces animales (rat et souris) pour préciser l'éventail d'effets "santé" dans la descendance après exposition périnatale à de faibles doses de BPA. Les fonctions cibles étudiées ont concerné le développement de la fonction de barrière intestinale (perméabilité aux intrants, efflux actif des xénobiotiques) et de son système immunitaire (mise en place des fonctions de tolérance aux antigènes alimentaires et de défenses de l'hôte), ou encore les capacités métaboliques du foie et du tissu adipeux, notamment concernant les voies de la lipogenèse et de la lipolyse impliquées dans le développement de l’obésité ou du diabète de type 2. L’effet de l’exposition périnatale au BPA sur la carcinogenèse colorectale a été abordé par l’utilisation combinée de modèles cellulaires et animaux centrés sur les stades précoces de la carcinogenèse. Un second volet a concerné la biotransformation, le devenir et l’activité du BPA depuis l’intestin de la mère jusqu’au foetus, par l’utilisation de marqueurs radioactifs ou encore le dosage en spectrométrie de masse. Les marqueurs d'effets du BPA chez l’animal ont été recherchés sur des entérocytes, hépatocytes et adipocytes humains pour confirmer ou infirmer le potentiel d’action du BPA sur des cellules humaines. Un des résultats majeurs est la puissance d'effet du BPA à une dose faible en période périnatale (5μg/kg/j, soit dix fois inférieur à la DJT en vigueur au démarrage du projet) sur l'homéostasie intestinale et le métabolisme hépatique dans la descendance adulte. Ce dernier effet aboutit à une accumulation de lipides dans le foie, confirmée sur des hépatocytes humains in vitro et transposant à l’homme l'idée que l'exposition au BPA prédispose à long terme à la stéatose. Le projet a aussi conclu à la capacité du BPA à perturber les fonctions de barrières biologiques de l'organisme lors du développement (dès l'intestin, et jusqu'à la barrière hématoméningée protégeant le cerveau), ainsi que d'altérer sur le long terme les fonctions immunitaires locales et systémiques. Les conséquences vont d'une réponse immunitaire atténuée chez le jeune individu, favorisant par exemple les infections parasitaires intestinales, à une exacerbation de la réponse immunitaire associée à une intolérance alimentaire. A l'inverse, un effet protecteur du BPA sur la carcinogenèse colorectale a été observé in vivo dans un modèle chimio-induit, un effet dépendant du sexe car essentiellement constaté dans la descendance mâle. Les études sur le devenir et le métabolisme du BPA lors d'une exposition orale des mères ont montré un passage du BPA via le lait maternel, aboutissant à une surexposition du nouveau-né au cours du développement postnatal. Enfin, des preuves expérimentales de déconjugaison du BPA dans les glandes endocrines et l'utérus apportent la preuve d'une réactivation dans l'organisme du potentiel de perturbation hormonale de l'agent chimique.