Modèles mathématiques pour l'analyse des données de viabilité cellulaire issue d'impédancemétrie : application à l'étude des effets de la coumarine sur cellules hépatiques
Résumé
L'impédancemétrie est une méthode de mesure biologique permettant le suivi en temps réel des variations cyto-morphologiques, d'adhésion, de croissance et de viabilité cellulaire. Cet outil de mesure permet d'évaluer la toxicité cellulaire au cours du temps, ce qui fournit une information bien plus riche qu'une mesure en point final. L'analyse des données d'impédancemétrie nécessite de pouvoir relier des mesures d'effets pour différentes concentrations et différents temps. Pour y parvenir, nous proposons un modèle mathématique de toxicodynamie. Ce modèle est construit à partir du couplage d'un modèle cinétique et d'un modèle dynamique de viabilité cellulaire où la cyto-toxicité globale est supposée proportionnelle à la concentration intracellulaire, dès que celle-ci est supérieure à une concentration seuil. Différentes hypothèses cinétiques ont été explorées et modélisées : i) un équilibre entre le compartiment intra et extracellulaire atteint à partir d'une cinétique de premier ordre ou un équilibre quasi instantané ; ii) une décroissance de la concentration d'exposition, soit liée à des liaisons non spécifiques de la molécule ou à l'évaporation du produit lors de l'expérience, soit liée à sa métabolisation ; iii) une équisensibilité des cellules ou une distribution de sensibilité au sein de la population cellulaire. Notre approche a été appliquée à des données obtenues pour la coumarine, produit hépatotoxique, après exposition aigüe (48h), ou chronique (4 semaines) de cellules HepaRG. Le modèle cinétique d'équilibre quasi instantané avec une métabolisation de la molécule et une sensibilité intrinsèque différente entre cellules s'est avéré être le meilleur pour décrire la toxicité aigüe hépatocytaire. Toutefois, l'extrapolation de ce modèle à une exposition chronique ne permet pas de décrire les données observées, en particulier pour les concentrations proches de la concentration seuil. Un réajustement des paramètres du modèle à partir des données chroniques est prévu.