Application des modes statiques à l'étude de la flexibilité des protéines : vers un processus de docking

Guillaume Renvez (1)

1 LAAS - Laboratoire d'analyse et d'architecture des systèmes

The understanding of bio-molecular interactions needs the development of atomic scale modeling tools. From drug design to biotechnologies, modeling has a key role in terms of prediction or interpretation of these phenomenons. The existing algorithms are not fully satisfying, because they do not treat correctly the macro-molecular conformational flexibility. In this context, a new method has been developed in the laboratory, which treat the total flexibility of the system : the static modes. This method, based on the induced-fit docking concept, is able to calculate the deformations of a molecule induced by an force applied on an atom in one direction : a static mode. The efficiency of the model has been demonstrated by results obtained on biomolecules such as nucleic acids or proteins. Thanks to this method, docking can be seen as the calculation of interactions between reaction sites and the induced deformations. In this thesis, we show how the static modes can be used to map the the deformations of a molecule. This method also allowed to describe the conformational changes of a molecule (Aß(1-16) peptide) induced by a metallic ion. This application, which was called "electrostatic probe", is also the first step toward a docking process using the static modes.

La compréhension des interactions entre molécules biologiques passe aujourd'hui par le développement d'outils de simulation à l'échelle atomique. De la conception de médicaments aux biotechnologies, la modélisation tient un rôle important en matière d'interprétation et de prédiction de ces phénomènes. Les algorithmes existants se montrent peu satisfaisants, car ils ne traitent pas correctement la flexibilité conformationnelle des macromolécules. C'est dans ce contexte qu'a été développée au sein du laboratoire une méthode nouvelle qui permet le traitement de la flexibilité totale du système : les modes statiques. Cette méthode, basée sur le concept "induced-fit" d'arrimage de macromolécules (ou docking), est capable de calculer les déformations d'une molécule induites par une force appliquée sur un atome dans une direction de l'espace : un mode statique. L'efficacité de ce modèle a été démontré par des travaux effectués sur des biomolécules telles que les protéines et les acides nucléiques. Grâce à cette méthode, le docking se résume au calcul d'interactions entre sites réactionnels et des déformations induites. Nous montrons dans cette thèse comment les modes statiques permettent de "cartographier" les déformations d'une molécule. Cette méthode nous a également permis de décrire comment réagi une molécule (le peptide Amyloïde ß(1-16)) suite au passage d'un ion métallique, notamment les changements conformationnels engendrés. Cette application que nous avons appelée "sonde électrostatique", est également le premier pas vers un processus de docking moléculaire utilisant le modèle des modes statiques.

Mots clés: Molecular interactions; Amyloid-like peptides; Atomic scale modeling; Conformational changes

Mots clés: Interactions moléculaires; Peptides de type amyloïde; Modélisation à l'échelle atomique; Changements conformationnels

Domaines: Micro et nanotechnologies/Microélectronique

Guillaume Renvez. Application des modes statiques à l'étude de la flexibilité des protéines : vers un processus de docking. Micro et nanotechnologies/Microélectronique. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00541964⟩