Synthesis and anticancer evaluation of analogues of the marine alkaloids granulatimide and isogranulatimide as potential inhibitors of the G2 checkpoint
Synthèses et évaluations biologiques anti-cancéreuses d'analogues des alcaloïdes marins granulatimide et isogranulatimide, inhibiteurs potentiels du checkpoint G2
Résumé
Granulatimide and isogranulatimide are two imidazo[4,5a]pyrrolo[3,4-c]carbazole marine alkaloïds reported as checkpoint G2 inhibitors targeting specifically the checkpoint kinase 1. One proposes that such inhibitors used in association with a genotoxic treatment should enhance it resulting in a reduction of side effects. Two types of new potential checkpoint G2 inhibitors have been studied. The first one is an analogue of the natural product variously substituted on the indole moiety and in which the imidazole ring has been replaced either by a pyrrol or a pyrazol ring. The second type of analogue consists of a tetracyclic structure where the indole ring is replaced by a cyclopentene. All the compounds prepared by the adaptation of methods of the literature, have been evaluated regarding both their cytotoxicity and their inhibition of the checkpoint G2.
La granulatimide et l'isogranulatimide sont deux alcaloïdes marins de structure imidazo[4,5a]pyrrolo[3,4- c]carbazole décrits comme inhibiteurs du checkpoint G2 agissent spécifiquement sur la checkpoint kinase 1. De tels inhibiteurs utilisés en association avec un génotoxique pourraient potentialiser l'action de celui-ci permettant ainsi d'en réduire les doses et de diminuer ses effets secondaires. Deux types d'analogues inhibiteurs potentiels du checkpoint G2 ont été étudiés. Le premier correspond à une structure pentacyclique diversement substituées au niveau du cycle indole dans laquelle le cycle imidazole a été remplacé par un cycle pyrrole ou pyrazole et. Le second type est une structure tetracyclique ou le noyau indole a été substitué par un cyclopentène. Les différents composés, préparés en adaptant des méthodes de la littérature, ont été évalués autant d'un point de vue de leur cytotoxicité que d'un point de vue de leur inhibition du checkpoint G2.
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