Characterization of drivers axis of leiomyosarcomas oncogenesis : functional validations and therapeutic targets
Caractérisation d'axes drivers de l'oncogenèse des léiomyosarcomes : validations fonctionnelles et cibles thérapeutiques
Résumé
Genomically complex sarcomas and more specifically leiomyosarcomas (LMS), which have a smooth muscle differentiation, are rare and aggressive tumors whose oncogenesis is still misunderstood. In order to comprehend this oncogenesis, an integration of multiple OMICS with clinical data of a cohort of 120 LMS was performed. This allowed to split LMSs into 2 groups clinically distinct: hLMS and oLMS. In this last group as well as in uterine LMS one of the most altered gene is ATRX. By studying the impacts of this alteration in mice models, I show that it leads to a higher growth rate and an escape to the immune system. In contrast to oLMSs, hLMSs have homogenous transcriptomes, they are more aggressive, are in the truck or the retroperitoneum, have histone marks of smooth muscles and express genes regulated by specific transcription factors of smooth muscle cell as SRF. Furthermore, hLMSs have specific alterations such as MYOCD overexpression, the co-factor of SRF into smooth muscle, and the loss of PTEN, able to restrict SRF fixation to its target genes of smooth muscle differentiation. Then, I could demonstrate that the inhibition of SRF/MYOCD interaction kills by apoptosis hLMS cells more than oLMS ones demonstrating that the activation of this axe is necessary to hLMS survival, making it an encouraging therapeutic target. To better understand how the pathological activation of this complex is leading the oncogenesis and how this cells become dependents of it, I developed a ChIPseq analysis to study, in the context of LMS, the targets of SRF/MYOCD fixation which analysis is ongoing. Together those works bring new therapeutic paths which preclinical studies must now continue in vivo.
Les sarcomes à génomique complexe et plus particulièrement les léiomyosarcomes (LMS), qui ont une différenciation musculaire lisse, sont des tumeurs rares et agressives dont l'oncogenèse reste aujourd'hui incomprise. Afin de mieux appréhender cette oncogenèse et de mettre en évidence ces drivers, une intégration de plusieurs OMICS et des données cliniques d'une cohorte de 120 LMS a été réalisée. Cela permet de séparer les LMS en deux grands groupes cliniquement différents : hLMS et oLMS. Dans ce dernier groupe ainsi que dans les LMS utérins, un des gènes les plus altérés est ATRX. Par l'étude de l'impact de cette altération dans des modèles murins, je montre qu'elle entraine une croissance plus rapide des tumeurs et un échappement au système immunitaire. A l'opposé des oLMS, les hLMS ont un transcriptome homogène, ils sont aussi plus agressifs, se situent au niveau du tronc et du rétropéritoine, ont des marques d'histones des muscles lisses et des gènes régulés par des facteurs de transcription spécifiques des muscles lisses comme SRF. De plus, les hLMS ont des altérations spécifiques notamment la surexpression de MYOCD, le cofacteur de SRF dans les muscles lisses, et la perte de PTEN, capable de limiter la fixation SRF à ses gènes cibles de la différenciation des muscles lisses. J'ai alors démontré que l'inhibition de l'interaction entre SRF et MYOCD entraine la mort par apoptose des cellules de hLMS plus fortement que celles de oLMS, démontrant ainsi que l'activation de cet axe est indispensable à la survie des hLMS, cela en fait une cible thérapeutique prometteuse. Pour mieux comprendre comment l'activation pathologique de ce complexe dirige l'oncogenèse et comment ces cellules en deviennent dépendantes, j'ai mis au point une analyse par ChIPseq pour étudier, dans le contexte des LMS, les cibles de la fixation du complexe SRF/MYOCD dont l'analyse est en cours. L'ensemble de ces travaux apporte de nouvelles voies thérapeutiques dont l'étude préclinique doit maintenant se poursuivre in-vivo.
Origine : Version validée par le jury (STAR)