Multi-scale Modeling and Analysis of Ambiguous Macro-molecular Assemblies, with Applications to the Nuclear Pore Complex
Modélisation Multi-échelle et Analyse d'Assemblages Macro-moléculaires Ambigus, avec Applications au Complexe du Pore Nucléaire
Résumé
Structural genomics projects have revealed remarkable features of proteomes. But these are essentially of combinatorial nature---selected proteins interact within a complex, so that extending them to the structural level requires building 3D models of these complexes. Such models have recently been reconstructed for the Nuclear Pore Complex (NPC), based on the integration of diverse biophysical and biochemical data. Yet, a full synergy between them and the experimental data is not at play because the reconstructions are qualitative. This thesis makes three contributions addressing these limitations. First, we introduce toleranced models (TOM) to inherently represent uncertain shapes as a continuum of models. We show that a TOM is equivalent to a compoundly weighted Voronoi diagram, and develop the lambda-complex, the equivalent of the alpha-complex for such a diagram. Second, we use toleranced models to represent protein assemblies. We explain how a toleranced model can be used to assess stable contacts between proteins and to check the coherence between such a model and experimental data. Third, we propose tools to compare graphs encoding contacts within proteins, such graphs coming from a toleranced model on the one hand, and from atomic-resolution models on the other hand. All these concepts and tools are used to probe the aforementioned reconstructions of the NPC.
La génomique structurale a donnée accès à un nombre remarquable d'informations sur le protéome. De nature essentiellement combinatoire---il apparaît que certaines protéines interagissent en complexe, elles gagnent à être complémentées par des modèles tridimensionnels pour étendre la connaissance jusqu'au niveau structural. Récemment, de tels modèles ont été reconstruits pour le pore nucléaire, en intégrant diverses données biophysiques et biochimiques. Cependant, la nature qualitative de ces modèles empêche une complète synergie entre ceux-ci et les données expérimentales. Cette thèse propose trois développements répondant à ces limitations. Premièrement, nous introduisons les modèles tolérancés pour représenter des formes aux contours incertains par un continuum de modèles. Nous montrons qu'un modèle tolérancé est équivalent à un diagramme de Voronoi additif multiplicatif, et nous développons le lambda-complexe, l'équivalent de l'alpha-complexe, pour un tel diagramme. Deuxièmement, nous utilisons les modèles tolérancés pour représenter des assemblages protéiques. Nous expliquons comment un modèle tolérancé peut être utilisé pour évaluer la stabilité des contacts entre les protéines et pour valider la cohérence d'un tel modèle vis à vis de données expérimentales. Troisièmement, nous proposons des outils pour comparer des graphes de contact entre protéines, issus d' une part d'un modèle tolérancé, et d'autre part d'un modèle connu à résolution atomique. L'ensemble de ces concepts et outils est utilisé pour sonder les reconstructions du pore nucléaire mentionnées ci-dessus.
Mots clés
Diagramme de Voronoï courbe
Complexe de Delaunay
alpha-complexe
Modélisation avec incertitudes
Complexes protéiques
Assemblages macromoléculaires
Pore nucléaire
Évaluation de modèles
Curved Voronoi diagram
Delaunay complex
alpha-complex
Uncertain models
Protein complexes
Macromolecular assemblies
Nuclear pore complex
Model assessment
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