Hypomorphic pathogenic variant in SFTPB leads to adult pulmonary fibrosis

Mutation hypomorphe de SFTPB associée à des fibroses pulmonaires viables à l’âge adulte

Tifenn Desroziers (1) , Grégoire Prévot (2) , Aurore Coulomb (3) , Valérie Nau (3) , Florence Dastot-Le Moal (3) , Philippe Duquesnoy (1) , Mélanie Héry (1) , Aurélie Le Borgne (2) , Serge Amselem (1, 3) , Marie Legendre (1, 3) , Nadia Nathan (1, 3)

1 U933 - Maladies génétiques d'expression pédiatrique
2 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
3 CHU Trousseau [APHP]

Introduction Le déficit en protéine B du surfactant B (SP-B) est associé à des formes fatales de détresse respiratoire néonatale avec pneumopathie interstitielle diffuse (PID). Très peu de cas de survie post-néonatale ont été décrits. Nous rapportons ici deux patients adultes présentant une mutation homozygote hypomorphe de SFTPB (NM_000542,5). Cette étude avait pour but d’étudier la pathogénicité de la mutation silencieuse c. 582G>A de SFTPB. Méthodes La pathogénicité de la mutation c. 582G>A a été étudiée in silico, puis par étude de transcrits (RT-PCR, Sanger) après transfection d’un plasmide contenant les exons 4 à 6 dans des cellules A549. Une mutation abolissant totalement le site d’épissage a été utilisée comme contrôle (c. 582+1G>T). Parallèlement, des études en immunohistochimie utilisant un anticorps anti SP-B et SP-C ainsi que la coloration Hématoxyline et Éosine (HE) ont été réalisées sur des biopsies pulmonaires d’un des patients, et comparées à des tissus témoins (sain et nouveau-né avec mutation fatale de SFTPB). Résultats Les deux patients (père et fils, tous deux issus d’unions consanguines) ont présenté une PID évoluant vers une fibrose pulmonaire à l’âge adulte et dès la petite enfance respectivement. La mutation c. 582G>A concerne le dernier nucléotide de l’exon 5 et entraîne un affaiblissement du site donneur d’épissage de l’intron 5 (MaxEntScan score 5,85 vs 10,07 pour la séquence usuelle). L’étude des transcrits a montré que la mutation pouvait induire un saut d’exon 5 (en phase) ou une rétention partielle de l’intron 5 induisant un décalage de cadre de lecture avec création d’un codon stop prématuré dans l’exon 6. Ces mêmes transcrits ont été mis en évidence pour l’abolition complète du site donneur. La mutation c. 582G>A permettait aussi l’existence d’une faible quantité de transcrit normal. L’analyse tissulaire a retrouvé un aspect de PID non spécifique fibrosante avec fibroblaste foci. Le marquage SP-B dans les cellules épithéliales alvéolaires de type 2 et les macrophages alvéolaires (recyclage) était très faible chez le patient comparativement aux témoins, mais était présent, contrairement aux analyses histologiques de poumons nouveau-nés présentant une mutation homozygote fatale de SFTPB. Conclusion Cette étude associe pour la première fois les mutations de SFTPB à des formes viables à l’âge adulte de fibrose pulmonaire. La survie des patients est probablement due au caractère hypomorphe de la mutation d’épissage c. 582G>A permettant une expression faible de la protéine SP-B normale. Ces résultats incitent à rechercher des mutations de SFTPB chez les patients adultes présentant une forme précoce ou familiale de fibrose pulmonaire.

Mots clés: Maladies orphelines; Maladies rares; Maladies génétiques

Domaines: Génétique humaine; Pneumologie et système respiratoire

Tifenn Desroziers, Grégoire Prévot, Aurore Coulomb, Valérie Nau, Florence Dastot-Le Moal, et al.. Mutation hypomorphe de SFTPB associée à des fibroses pulmonaires viables à l’âge adulte. Congrès de Pneumologie de Langue Française, Jan 2024, Lille (France), France. ⟨inserm-04423950⟩