Magnetic field responsive nano-platforms composed of magnetic nanoparticle-loaded metal-organic frameworks for anticancer targeted drug delivery
Nano-plateformes composées de réseaux métallo-organiques chargés de nanoparticules magnétiques pour le ciblage et le relargage contrôlé magnétiquement de médicaments anticancéreux
Résumé
Metal-organic frameworks (MOFs) are hybrid materials composed of inorganic metal ions coordinated with organic linkers, which are interesting carriers for anticancer drug delivery applications. Due to the considerable flexibility in choosing their structural building units, MOFs with large tunable porosity, high drug loading capacity and biocompatibility could be synthesized. However, they commonly suffer from off-target uncontrolled drug release and accumulation. In order to overcome these challenges, this study aimed to use MOF-based magnetic nanocomposites composed of magnetic nanoparticles (MNPs) core and MOF shell. So that, the cargo release from the nanocomposites could be induced thermally or mechanically in response to the applied magnetic fields (MF). In addition, the MNPs embedded into the MOF platform could enable their targeting to the tumor tissues through magnetic forces. The two major aims of this study were: 1) to provide a proof-of-concept for the ability to control the cargo release from the nanocomposites by MF, and 2) to investigate the design of a setup that could enable targeting MNP-based nanocarriers to deep-seated tumors. The first aim was investigated using nanocomposites consisted of iron oxide nanoparticles cores and zeolitic imidazolate frameworks-8 MOF shells, which were loaded with cresyl violet (CV) fluorescent probe. The synthesized nanocomposites had a core-shell structure with a hydrodynamic diameter of 229.5 ± 1.9 nm. The nanocomposites were biocompatible on MiaPaCa2 cancer cells and cancer-associated fibroblasts (CAF) used model cells, up to 1 pM and 72 h of incubation with main accumulation inside the lysosomes. Both the alternating high-frequency MF (AMF) or rotating low-frequency MF (RMF) exposures significantly increased the CV release from the nanocomposite in MiaPaCa2 and CAF cells. In addition, an enhanced CV release in both cells was observed after a second AMF exposure. The CV release was associated with a decrease in cell viability in MiaPaCa2 exposed to AMF or RMF, and in CAF exposed to AMF, due to the CV cytotoxicity. Moreover, the CV release from the nanocomposites in MiaPaCa2/CAF spheroids was also induced via AMF or RMF, and decreased the spheroid size. For the second aim, we presented a design of a novel setup that could enable the accumulation of MNP-based carriers into deep-seated tumors and not only superficial ones. The proposed setup relies on using two permanent magnet blocks in order to generate a strong and low-gradient MF in the gap between them. Ordinary coils were added in the gap to generate a weaker but high-gradient MF in the opposite direction to the MF generated by the permanent magnets. Therefore, the net MF distribution in the gap would have the highest intensity in a middle area away from the MF sources where the magnetic-based nanocarriers could preferentially accumulate. In addition, tuning the MF generated by the coils with different currents could enable changing the MNP focusing area. COMSOL Multiphysics(r) simulations were used to optimize the setup parameters and to provide a proof-of-concept for the setup design. Afterwards, the ordinary coils were fabricated in the lab and allowed to generate MF intensity up to 158 mT at the center of their surface, thanks to developed water-cooling coil supports. At this MF intensity, the coils would be able to reverse the MF distribution of the permanent magnets on the lab-designed setup support. In conclusion, this work allowed the development of biocompatible MOF-based magnetic nanocomposites of high porosity that could allow pulsatile on-demand MF-cargo release inside cells. Also, we presented a strategy for targeting MNP-based delivery systems specifically to deep-seated tumors. Both could allow spatiotemporal control over the accumulation and drug release from the magnetic nanocomposites to enhance their efficiency as targeted cancer nanomedicine formulations.
Les réseaux métallo-organiques (appelées MOFs pour metal organic frameworks) sont des matériaux hybrides composés d'ions métalliques coordonnés par des liaisons organiques, intéressants pour la délivrance de médicaments anticancéreux. Grâce à la flexibilité dans le choix de leurs unités de construction, les MOFs présentent une porosité importante et ajustable, une grande capacité de chargement en molécules thérapeutiques et sont biocompatibles. Cependant, ils ne permettent pas une libération contrôlée de l'agent thérapeutique sur le site à traiter. Afin de surmonter ces difficultés, cette étude vise à utiliser des nanocomposites (NCs) magnétiques : ils ont comme noyau une nanoparticule magnétique (NPM) et une coquille en MOF permettant la délivrance contrôlée des molécules encapsulées dans ces NCs en réponse à l'application de champs magnétiques. De plus, les NPMs intégrées dans les NCs pourraient permettre leur ciblage vers les tissus tumoraux grâce aux forces magnétiques. Les deux objectifs de cette étude étaient : 1) d'établir une preuve de concept de la capacité à contrôler la libération de la cargaison des NCs en réponse à l'application de champs magnétiques, 2) d'étudier la conception d'un dispositif permettant de cibler les NCs vers des tumeurs profondes. Des NCs constitués de nanoparticules d'oxyde de fer encapsulées dans un MOF (zeolitic imidazolate frameworks) et chargés avec une sonde fluorescente, le cresyl violet (CV), ont été développés. Les NCs synthétisés avaient une structure cœur-coquille et un diamètre hydrodynamique de 229,5 ± 1,9 nm. Ces NCs sont biocompatibles sur les cellules cancéreuses MiaPaCa2 et les fibroblastes associés au cancer (CAF) pancréatiques, utilisés comme modèles cellulaires, jusqu'à 1 pM et 72 h d'incubation, avec une accumulation majoritaire dans les lysosomes. L'exposition aux champs magnétiques alternatif à haute fréquence (AMF) ou rotatifs à basse fréquence (RMF), libérant respectivement de l'énergie thermique ou mécanique, augmente la délivrance de CV. Cette libération de CV cytotoxique est associée à une diminution de la viabilité des cellules MiaPaCa2 exposées à l'AMF ou au RMF, et des CAF exposées à l'AMF. De plus, la libération de CV induite par l'AMF ou le RMF diminue la taille des sphéroïdes mixtes MiaPaCa2/CAF. Pour le deuxième objectif, nous avons présenté la conception d'un nouveau dispositif qui pourrait permettre l'accumulation des NCs dans des tumeurs profondes. Ce dispositif repose sur l'utilisation de deux blocs d'aimants permanents générant un champ magnétique à faible gradient. Des bobines sont ajoutées dans l'entrefer pour générer un champ magnétique plus faible mais à fort gradient dans la direction opposée au précédent. Le champ magnétique résultant présenterait alors une intensité plus élevée dans une zone éloignée des blocs d'aimants et des bobines, dans laquelle les NCs pourraient s'accumuler. En plus, modifier le CM généré par les bobines avec différents courants pourrait permettre de changer la zone de focalisation des NPMs. Des simulations COMSOL Multiphysics(r) ont permis d'élaborer et d'optimiser les paramètres du prototype. Les bobines ordinaires, refroidies à l'eau, ont été fabriquées et génèrent une intensité de champ magnétique jusqu'à 158 mT qui devrait être capable d'inverser la distribution du champ magnétique des aimants permanents sur le support d'installation conçu en laboratoire. En conclusion, ce travail a permis le développement de NCs magnétiques biocompatibles à base de MOFs permettant la libération à la demande d'agents thérapeutiques en réponse à l'application de champs magnétiques. Nous avons également présenté une stratégie permettant de cibler les NCs magnétiques vers les tumeurs profondes. Ces deux méthodes pourraient permettre un contrôle spatio-temporel de l'accumulation et de la libération de médicaments à partir des NCs magnétiques afin d'améliorer leur efficacité en tant que nanomédicaments ciblés contre le cancer.
Origine : Version validée par le jury (STAR)